去势减缓性走在前茅腺癌（CRPC）是走在前茅腺癌新进况的终末环节，其主要的驱动软件原因为雄生长激素多巴胺受体（AR）数据卫星信号径路再促活。AR数据卫星信号治理和改善剂（如恩杂鲁胺）虽能短时间治理和改善CRPC新进况，但抗药率高，已然为诊疗治疗方法的价值体系困局。

2025年10月23日，东南大专/山大齐鲁/四川大专合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

实验毕竟

01.几组学深入分析锁住ZDHHC2为根本系数

蛋白质组、脂质组、棕榈酰化修饰语组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2有利于促进CRPC神经元在恩杂鲁胺调理后的盈利

02.ZDHHC2的转录调节

完成ChIP-Atlas出现 FOXA1、AR等应该调节ZDHHC2，ChIP-seq凸显FOXA1在ZDHHC2初始化子的占用率重要偏高，而AR无文化差异（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均重要拉低ZDHHC2的mRNA及淀粉酶的情况（图2E-H），过体现FOXA1则调涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需紧密联系TET2能够调节ZDHHC2，且TET2做用不依赖性其酶活（图2K-L）；且出现 FOXA1/CXXC5/TET2和好物完成增强学习ZDHHC2初始化子区H3K27ac的情况，转录调涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药性的CRPC体细胞中，ZDHHC2基因遗传的转录的水平调涨

03.ZDHHC2能够 治理和改善铁死亡视频促使抗药性

ZDHHC2敲低的C4-2細胞膜淀粉酶组提示 ，铁消失重中之重关键因素驱使要素ACSL4更为明显上浮（图3C），脂质组提示 脂质代谢率错乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1整理（ZDHHC2能够抑剂型）可更为明显多CRPC細胞膜的脂质过空气氧化级别、MDA含氧量、脂质ROS，可以减少細胞膜活多久（图3H-J）；ZDHHC2过理解可大大减少上面铁消失指標，维护线粒身材态（图3K-L）；铁消失能够抑剂型（Lip-1）可改弱恩杂鲁胺对敏感度CDX模型工具的抑瘤功效，证件铁消失是恩杂鲁胺效用的重中之重关键因素介导关键因素。

图3 ZDHHC2借助仰制脂质过脱色物生成二维码和铁消亡，有利于恩杂鲁胺抗药力

04.ZDHHC2在USP19增强ACSL4泛素-球蛋白酶体吸附

ZDHHC2仅决定ACSL4淀粉酶关卡（不决定mRNA），泛素-淀粉酶酶体抑止剂（MG132）不可逆转转ACSL4挥发，而自噬抑止剂（Baf-A1）不存在，声明书其监测信任泛素化挥发（图4A-C）；棕榈酰化淀粉酶组淘汰到4个泛素想关淀粉酶，仅敲低USP19可大幅度降低ACSL4淀粉酶关卡（不决定mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4会直接主动做用（GSTpull-down/PLA检验），采用抑止ACSL4的K48位泛素化延长至其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前茅腺癌企业IC芯片彰显ACSL4与USP19淀粉酶关卡正想关，与ZDHHC2负想关（图4B-G）。

图4 ZDHHC2根据USP19利于ACSL4的泛素-淀粉酶酶体降解塑料

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19会直接搭配，搭配部位为ZDHHC2的C互联网（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT研究报告发现USP19具有内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR建立界面显示，仅ZDHHC2敲除可相关性下降USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表达方法可增強其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化淀粉酶组及突然变化研究报告发现，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S突然变化体棕榈酰化质量相关性下降（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化克制其与ACSL4的构建

ZDHHC2过形容可以减少USP19与ACSL4的彼此效用，TTZ1进行处理或ZDHHC2敲除则怎强该效用（图6A-C）；USP19C152S基因突变体与ACSL4依照更强，可强势怎强铁生亡、增加恩杂鲁胺特别比较敏感状态（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低不可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁生亡成功激活，證明ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特情人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会改废其与ACSL4的之间的作用，随之经过阻止铁牺牲来推动抗药理作用

07.ZDHHC2促使剂TTZ1的的作用与安全管理性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不用再引响ACSL4技术、铁自杀招生指标及恩杂鲁胺敏锐性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1敏锐/抗药体细胞及恩杂鲁胺抗药PDX模板中，TTZ1可偏态回复ACSL4技术、激活卡铁自杀、反转抗药（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺合作动用不引响小鼠重量、肾脏工作（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺进行处理后加快CRPC细胞膜的能活

小文章工作小结

本探究针对性去势对抗性前烈腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性肺结核肺结核性故障，实现几组学剖析发现棕榈酰转意酶ZDHHC2是重要动力指数公式，诱发恩杂鲁胺抗药性肺结核肺结核性；探究微商团队联合开发的ZDHHC2特异形抑止剂TTZ1可在CRPC组织细胞系和提高来原异种种植（PDX）型号中终结恩杂鲁胺抗药性肺结核肺结核性，证明ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是刻服CRPC抗药性肺结核肺结核性的适用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中失败过抒发，并阻止铁意外死亡原则图

拜谱工作小结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生态学可提拱產品较全面、技术应用体系中最完美的半胱氨酸体现类型產品，收录棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺酸性反应、被氧化恢复备份、矿酸巯基，积累作文了很多的工作技术 ，助力器一类型短文发表文章。最为脂质消化吸收测试行业的精耕细作者，拜谱生态学融合了逐步完善的脂质消化吸收解決方法蕴含:MLT4500临床mtk芯片量靶向药物疗法药物疗法药物脂质组、PLT5500绿色植物mtk芯片量靶向药物疗法药物疗法药物脂质组、靶向药物疗法药物疗法药物脂质组（2500+）、短链蛋白质酸酸、矿酸蛋白质酸酸靶向药物疗法药物疗法药物消化吸收组甚至非靶向药物疗法药物疗法药物脂质组、祝贺了解，进行合作共研!

参考价值论文论文参考文献

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（参照期刊论文有误，改正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）