心肌植物玻璃纤维化是成百上千心室肠道疾病劣质愈后的重要情况，现下欠缺可以重视成植物玻璃纤维组织的图片特效手术治疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，这不仅表明了心肌玻纤化的最顶配感染体系，还显示打了个款已新批药的新贷款用途，为这一项难点介绍了的提升性应对措施。

的研究的结果

01、主要靶点

SNO-PKM2在心肌人造纤维化中特喜欢的人提高

研究通过S-亚硝基化体现球高蛋白组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高展示于CFs、心肌细胞膜中未论文检测到，形成核心思想学习项目。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，确认NO是表达渠道。一项看见头次坚定SNO-PKM2是心肌钎维化的特喜欢的人表达蛋白酶，为共识机制学习冻结本质靶点。

图1 SNO-PKM2在小心肝黏胶纤维化整个过程中提升

02、绘制位点

Cys49和Cys326是关键所在功效位点

进行高效液相色谱-结合质谱介绍，精准定位鉴别PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO呈现关键因素位点。技能印证展现，潜移默化内源性PKM2后，进行把你想表答出来Cys49/326S双变化体（MUT）可已经恰恰能阻隔AngII促进的SNO-PKM2提高，并仰制CFs激活卡标志图片物α-SMA把你想表答出来，且不作用基线壮态下PKM2的四聚化和酶活性氧。

图2 PKM2的S-亚硝基化引发在Cys49/326位点

03作用现象

SNO-PKM2仰制PKM2活性氧驱动包CFs刺激

机构介绍体现Cys49和Cys326设在PKM2催化反应机构域，装饰后随便影响PKM2酶活力性酶，损毁其高活力性酶四聚体机构（双变动体可恢愎）。技能上，SNO-PKM2能够克制PKM2，加剧糖酵解缓慢、磷酸戊糖手段缴活的排泄重java开发，也造成 线粒体耗氧率影响、ROS变高、膜电势差找不到，既定进一步推动CFs繁衍及向肌成纤维材料组织结构细胞分解。心衰求美者心肌组织结构中PK酶活力性酶不错底于供体，校验了这类技能修改。

图3 SNO-PKM2推动心成化学人造纤维肿瘤细胞核向肌成化学人造纤维肿瘤细胞核多样性

04、大分子体系

GSN依赖性渠道驱动器线粒体过分裂变

确认免疫力共滤渣综合质谱分析一下，挑选出与PKM2主动影响的凝溶胶淀粉酶（GSN）为主导中上游团伙。进行实验查证，AngII有趣后，PKM2与GSN综合减退，GSN与动能相关联淀粉酶1（DRP1）综合激发。共识机制上，SNO-PKM2确认下降PKM2四聚化，发出GSN，推进DRP1-S616位点磷过酸及线粒体轉運，带来线粒体过量瓦解，最终能够促活CFs。敲低GSN或可以抑制CaMKII可抑制该操作过程，大逆转黏胶纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶血清依赖感性方试介导DRP1的线粒体转位

5、身体内核验

PKM2敲除减少仟维化，变异体可营救

营造CFs特男人PKM2经济条件性敲除（cKO）小鼠，TAC做手果酸换肤知道：cKO小鼠二尖瓣膨胀/舒张功能性退化（EF、FS减少，E/E’提高），心肌肥大、胶原的堆积相关系数增大，声明CFs中PKM2缺位增重化学纤维化。向cKO小鼠转染SNO抗御型PKM2双甲基化体后，以上方面的问题表型均相关系数倒转，而转染原生态型PKM2无该使用效果，还心肌组织化中SNO-PKM2的水平、线粒体裂开因素恢复如初正常的。

图5 SNO-PKM2可引发TAC小鼠进行核心肥大和核心弹性纤维化

06、的治疗发展空间

mitapivat标准容量依赖感性排解钎维化

体内的科学科学试验界面显示，mitapivat含量依赖感性提高PKM2几丁质酶，减小黏胶纤维板化标志牌物表述；体内的科学科学试验中，TAC小鼠带来mitapivat（10/50mg/kg，每日一十几次）后，肾脏功能模块、心肌肥大及黏胶纤维板化均正相关改善（P<0.0001），高含量促使EF、FS将近正常值总体水平。不但，mitapivat兼备怎样预防（TAC后完毕给药）和诊治（TAC后2周给药）影响，且无比较突出肝肺肾副影响。

图6 mitapivat预整理缓减了TAC诱骗的心肌玻纤化和脑力哀竭

论文个人心得体会

本学习再次阐述“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体瓦解-心肌氯纶化”的完整详细管理机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化细菌突显，可以通过能够抑制其灵活性与四聚化、侵扰GSN完美的功效，驱动下载DRP1介导的线粒体神经太过紧绷瓦解，从而重置开通CFs。PKM2重置开通剂（需要是mitapivat）可抑制此病理环路，很好得到缓解氯纶化。mitapivat已获准医学试验应用软件，防护性清晰，有机会飞速推行至心肌氯纶化医学试验学习，为这一个缺乏性靶向疗法冶疗的慢性病供应新方案。

拜谱总结

该探究第一次阐述SNO-PKM2（Cys49/326位点）凭借GSN-DRP1信号环路驱动程序线粒体导致过度分列，之后刺激心肌成人造食物纤维素神经元吸引心肌人造食物纤维素化；FDA将建药品mitapivat可凭借刺激PKM2恰恰能阻隔该信号环路，为心肌人造食物纤维素化提拱新手术治疗策略性。

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规范期刊论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.