自2018年Nature最先消息乳碱化表达，乳酸在这个“基础代谢固体废物”一跃变为“宝藏地图小团伙”，不乏“10年窗下无人售货问，一声令下成名作皇途知”。殊不止，是 三羧酸配置（TCA）当中生成物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有一样的境况，从开一展开的“另作它用”，到现阶段得知其很重要的生物技术学系统，特点是在免疫细胞管控探索行业。这里，神评跟大家一块儿熟知 一次衣康酸的“前世姻缘”与“今世”。

01、衣康酸的发觉与进步

衣康酸的会发现行溯源到19世纪经典30时期（图1）。一会进行其主要用作一项重点的巧妙人工和纸业生育材料被熟记。1840年，德国企业社会学家Gustav Crasso认定了衣康酸是顺乌头酸热化解不起作用的副有机物，兼具新布局顺乌头酸（aconitate）的英语数字次序，将该副有机物排列顺序为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的成长经历英文了从这一的工业生产适用到重拾确定其生物体体学系统的的转变。终会近十几种年，地理生理学家们才发展衣康酸会有于喂母乳昆虫巨噬肿瘤细胞内，但会一种兼具更决定性免疫系统检测自我调节系统的新陈基础代谢结果。201几年，Michelucci宋江因具体分析了喂母乳昆虫中衣康酸的生物体体获得路径。自那后期，更多论述探讨讲求了衣康酸在免疫系统检测想法、新陈基础代谢和支原体感染区间内要点决定性环节的更决定性用途，论述探讨浏览量延续攀升（图2）。

图1：衣康酸(ITA)学习期限表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康酸性反应体现专著统计汇总

02、衣康酸在各种的疾病科学研究中的用

最为TCA重复中的里头排泄物，衣康酸调接排泄、免役和病毒病变范围内的互为功用，为治療免役病毒病变性病毒展示了了使用治療方案。Lampropoulou等等第二次证明材料门静脉输注DMI可可以减少小鼠脑供血不足期内的冠心病表面积，在这之后的刊发了数篇文献综述，通讯稿了在各种各样的病毒病变性病毒的动植物型号中索取ITA或其化学反应表达发展物的治療益处，涉及抵抗妇科急病毒和病毒影响，以解决斑秃、高血糖、纤维棉化、核心人授、I/R断裂、肥胖病症、骨环节炎、面神经退行性病毒、败血症、肝癌等(表1-2)。此类论述透露了鉴于ITA的行为矫正在多种病毒游戏 背景下避免病毒病变和有关于病理学的广发展空间。另外，比较近的论述反映出，在小鼠型号中，IRG1遗传基因的缺损消减了癌症出现并提高了免役治療的保健作用。尽管，此类出现 为在临床实践坏境中深入研究面对ITA走势的治療方案展示了了更让人折服的基本原理理论知识。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸极其衍化物在差异症状绘图中的参与活动工作机制

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸以及在癌症晚期中的目的

03、衣康酸的生物制品合出与新陈代谢

衣康酸是TCA无限循环法的里面化合物，由免疫性肿瘤人体细胞生殖血肿瘤人体细胞对答基因组1（IRG1）商品编码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧导致。哺乳期小动物生殖血肿瘤人体细胞，一般是骨髓生殖血肿瘤人体细胞，导致ITA身为免疫性肿瘤人体细胞生殖血肿瘤人体细胞的反映的一本分，并再生利用它来改善疾病。在导致ITA的生殖血肿瘤人体细胞中，ITA分解成的分解率转换成可借助五步的反映开始：前提ITA转换成为衣康酰辅酶a，那么衣康酰辅酶a水合为青青金桔百香果酰辅酶a，后青青金桔百香果酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和二甲苯酸，区分由琥铂酰辅酶a自动转化成酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和青青金桔百香果酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也称做青青金桔百香果酰辅酶a裂解酶）催化剂的作用。我以为二甲苯酸能进不同的分解率转换成方式，包含TCA无限循环法(图3)，但尚不模糊不清ITA分解成的分解率转换成是不是也促进疾病这段时间内免疫性肿瘤人体细胞生殖血肿瘤人体细胞生殖血肿瘤人体细胞的热量和怪物自动转化成需要。

图3：衣康酸的分解基本近似物和衍生物物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在设计上，衣康酸就是一种带有α,β-不是处于饱和状态烯烃的五碳二羧酸，它在设计近似于磷酸烯醇式二甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、蜜腊酸、丙二酸和富马酸等其他新陈分泌物，为其价格竞争性控制糖新陈分泌期间中关键点酶给予设计根基，进而陆续参与癌细胞新陈分泌重程序编写。衣康酸的酯化发展物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，经常应用在在身体和身体里摸拟其海洋菌物作用，而是它是兼具高的膜融入性，且与衣康酸海洋菌物学功能键同类，4-OI可在胞内转成为衣康酸，这为衣康酸的生物制药科研开发给予了大多能够，也为应用场景衣康酸的新中医疗法列出了大方向。

04、衣康酸的功用靶点和功用考核机制

与半数以上数一些间上皮癌细胞消化吸收物不同于于，ITA不进行与电量上皮癌细胞消化吸收或微生物分解一些的上皮癌细胞消化吸收行业，这理解它有可能基本自主于间上皮癌细胞消化吸收充分调动其功效。之前2年的探索出现，乳期動物上皮癌细胞中形成的ITA当作的一种数据信息原子核，进行联系和引响不同于于靶脂肪酸酶的功效来调高天然免疫抗体体现(图4)。① ITA促使上皮癌细胞消化吸收酶蜜腊酸脱氢酶(SDH)，造成蜜腊酸积少成多，改进上皮癌细胞上皮癌细胞消化吸收。② ITA下列不属于衍微生物使得共价脂肪酸酶质烷基化。KEAP1 E3泛素相连接酶的烷基化促使KEAP1介导的NRF2光降解并成功激活NRF2介导的防氧化应激反响体现。③ ITA促使TET DNA双加氧酶，催进DNA甲基化，调高什么是基因理解。④代谢分泌型ITA当作G脂肪酸酶偶联肾上腺素受体(GPCR)脂肪酸酶OXGR1的兴奋的剂，催进Ca2+数据信息径路。学习ITA联系对以上脂肪酸酶质的调高，一方面对ITA在天然免疫抗体调高中的功效，且对其潜在性的的开展利用还有最重要含义。

图4：衣康酸的做用靶点和做用体系

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是凭借迈克尔增益影响（Michael addition reaction）烷基化表达关于核脂肪酸的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA还有产生物的使用靶点和使用机理

05、非常经典医学文献分享图片

资料一

英文翻译题目：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

英文版主题词：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

研究分析相关内容：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 蛋白酶上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

文献资料二

用英文怎么说微信标题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

2英文文章标题：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

探究项目：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

文章三

因为版头：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

常常一级标题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

探索玩法：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱个人总结

衣康酸是直被看做是根本的纸业服务，近几余载来分析灵魂存在衣康酸可在辅乳期小动物体内的合成图片，是三羧酸反复的根本衍生品物，具备免役自我调节药剂学活化的内源产生物小氧分子，而使更受喜爱。衣康酸没有趋于稳定二元酸，含的不趋于稳定双键、羧基和羟基为其引致了生动药剂学属性，组成部分中的亲电性α,β-不趋于稳定羧酸组成部分对蛋清质上的药剂学活化半胱氨酸残基完成烷基化淡化（迈克尔增益症状），这一个翻譯后淡化被叫作“衣康酸淡化（itaconation）”，而使损害蛋清质用途，自我调节免役回话和产生方式，为几种疫情药研制开发提拱新策略。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中医学研究绝酶联免疫法靶点分解率组(QMT1000)和电量分解率靶点分解率组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶点绝对的一定量查测。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康过酸呈现组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

对比学术论文

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145